L’Osteoporosi è una malattia caratterizzata da una progressiva riduzione della massa ossea e da una contemporanea alterazione della microarchitettura scheletrica che portano ad una perdita della robustezza dell’osso, tale da andare incontro a fratture anche per traumi molto modesti.
I meccanismi ormonali e molecolari che regolano il metabolismo osseo sono piuttosto complessi, specie alla luce delle recenti acquisizioni.
L’osteoporosi, dai più vista ancora solo come naturale evoluzione di un organismo che invecchia, è in realtà una patologia correlata a numerosi fattori.
Le basi genetiche in buona parte predispongono alla malattia ma le abitudini e lo stile di vita possono condizionarne l’evoluzione fin dalla giovane età. L’intervento sui fattori modificabili può costituire la prima misura di prevenzione.
La menopausa, da sempre considerata tappa fondamentale per “l’innesco” della perdita ossea, non è l’unica causa di osteoporosi: numerose malattie e l’uso di determinati farmaci possono interferire con il metabolismo osseo.
Se da un lato il progresso ha portato a nuove scoperte e ad un allungamento della vita media, è pur vero che ci troviamo quotidianamente ad affrontare “nuove” situazioni, che in modo diverso condizionano la salute dell’osso.
La Fisiopatologia dell’osteoporosi non è quindi un capitolo finito che possiamo chiudere ed archiviare ma un libro aperto, che periodicamente dovrà essere aggiornato.
MECCANISMI CELLULARI DEL RIMODELLAMENTO OSSEO
(ESTELLA MUSACCHIO)
Struttura e funzione dello scheletro
Lo scheletro è un organo altamente specializzato e dinamico chiamato a svolgere nell’organismo due ruoli fondamentali: fornire un sostegno meccanico ed una protezione per gli organi interni e garantire una riserva di ioni per l’omeostasi fosfo-calcica. Per assolvere a tali funzioni il tessuto osseo è sede di una intensa e continua attività metabolica essendo interessato per tutto l’arco della vita da fenomeni di demolizione e ricostruzione che ne consentono la crescita, la riparazione e l’adeguamento alle richieste meccaniche.
Da un punto di vista macroscopico si distinguono due tipi di osso: corticale (compatto) e trabecolare (spugnoso) la cui architettura è sostanzialmente diversa. Il primo, distribuito soprattutto a livello degli arti, costituisce il 70-80% dello scheletro ed assolve prevalentemente, ma non esclusivamente, ad una funzione meccanica. Il secondo rappresenta circa il 20-30% dello scheletro, è di struttura prevalentemente spugnosa ed è largamente rappresentato a livello della colonna vertebrale, dove, organizzato in sottili trabecolature, racchiude e protegge il midollo osseo; pur presente in minore quantità rispetto all’osso corticale, esso è nettamente più attivo dal punto di vista metabolico ed è dotato di un più rapido turnover:
Sia il tessuto corticale che quello trabecolare comprendono una matrice osteoide, costituita da una parte organica (25% circa), da una inorganica (55%), e da acqua (20%). Nella componente organica sono contenute le fibre di collagene (90%) ed un insieme di strutture glicoproteiche e proteico-mucopolisaccaridiche non collageniche (10%). Nella componente inorganica invece si ritrovano complessi salini prevalentemente costituiti da fosfato e da carbonato di calcio che formano i cristalli di idrossiapatite e che, durante il processo di mineralizzazione, si distribuiscono all’interno dei fasci di collagene; sono inoltre presenti, in misura molto minore, altri minerali (Na, K, Mg, F, Cl).
Struttura e funzione delle cellule ossee
L’osso è costituito da quattro diversi tipi cellulari: osteoblasti, osteoclasti, cellule di rivestimento (bone lining cells) presenti sulla superficie ossea ed osteociti permeanti l’interno mineralizzato.
Gli osteoblasti sono cellule differenziate responsabili della produzione di matrice ossea che viene successivamente mineralizzata sotto il controllo delle stesse cellule. Derivano da cellule staminali mesenchimali multipotenti, hanno forma cuboide e presentano un nucleo eccentrico, un apparato di Golgi ben sviluppato ed un abbondante reticolo endoplasmatico che testimoniano una spiccata sintesi proteica. Il prodotto principale dell’attività secretoria degli osteoblasti è il collagene di tipo I, ma essi sintetizzano anche una serie di altre proteine che vengono incorporate nella matrice, quali osteocalcina e osteonectina oltre a numerosi fattori di crescita e citochine.
Gli osteoblasti possono rimanere indovati in piccole cavità scavate nella matrice ossea (lacune osteocitarie), trasformandosi progressivamente in osteociti comunicanti tra loro e con gli elementi cellulari superficiali attraverso un complesso sistema di propaggini citoplasmatiche che scorrono all’interno di sottili canalicoli. Sono le cellule più abbondanti del tessuto osseo (≈ 10.000/mm3) essendo 10 volte più numerosi degli osteoblasti e 1000 volte gli osteoclasti.
Gli osteociti giocano un ruolo chiave nel rimodellamento osseo. La loro posizione strategica ne determina la funzione di sensori meccanici in grado di percepire le necessità dell’osso in termini di aumento o diminuzione della massa, mentre le microfratture, interrompendo i canalicoli, ne provocano l’apoptosi nel cui contesto vengono prodotti fattori che orchestrano il rimodellamento stesso influenzando la formazione degli osteoblasti e degli osteoclasti.
Dagli osteoblasti derivano anche le cellule di rivestimento, cellule appiattite che rivestono la superficie delle trabecole ossee e delle corticali interne, separandole dal midollo osseo. Queste cellule sono state per lungo tempo considerare inattive, ma recenti studi dimostrano che sono in grado di rispondere al paratormone con la secrezione di enzimi che digeriscono lo strato sottile dell’osteoide, permettendo in tal modo all’osteoclasta di dare inizio al processo di riassorbimento osseo. Inoltre sono coinvolte nel riconoscimento dei siti specifici nei quali avrà inizio il rimodellamento osseo.
Gli osteoclasti sono cellule giganti multinucleate, derivate da precursori di origine ematopoietica appartenenti alla linea dei monociti-macrofagi. I progenitori degli osteoclasti proliferano e si differenziano in preosteoclasti mononucleati, fondendosi successivamente per formare osteoclasti multinucleati. Gli osteoclasti sono ricchi di mitocondri, vacuoli e lisosomi e contengono una minor quantità di reticolo endoplasmatico rispetto agli osteoblasti. La loro caratteristica morfologica peculiare è quella di possedere, nella zona di attacco alla matrice ossea (lacuna di Howship) un bordo cellulare assai frastagliato con ripiegamenti multipli e proiezioni a dito di guanto della membrana plasmatica, che costituiscono il cosiddetto orletto a spazzola, sede del riassorbimento. Questo è circondato da un’area ricca di microfilamenti e povera di organuli (clear zone) che serve come punto di attacco degli osteoclasti alla sottostante matrice ossea. Dal punto di vista morfologico è infine ancora da notare che gli osteoclasti attivi esibiscono una caratteristica polarità: i nuclei sono tipicamente localizzati nella parte della cellula più lontana dalla superficie ossea e sono interconnessi tramite proteine del citoscheletro. Tra gli enzimi lisosomiali di cui queste cellule sono dotate, vanno segnalate una specifica fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP) e una particolare ricchezza in anidrasi carbonica la quale, contribuendo ad acidificare l’ambiente circostante, riveste un ruolo fondamentale nei processi di dissoluzione minerale.
Basi cellulari del rimodellamento osseo
Il rimodellamento osseo è il processo fisiologico attraverso il quale la massa ossea è mantenuta costante nei vertebrati tra la fine della pubertà e il termine della funzione gonadica consentendo il rinnovamento della matrice e il continuo adattamento funzionale a livello di organo e tessuto.
Il rimodellamento osseo dipende da una serie di eventi che si succedono in maniera sequenziale all’interno di unità funzionali autonome denominate unità multicellulari di base (basic multicellular unit o BMU).
La singola unità va incontro ciclicamente ad un processo caratterizzato da varie fasi:
1.nascita e formazione di uno stimolo in grado di modificare lo stato di riposo della BMU;
2.attivazione delle cellule osteoclastiche mature accompagnata dalla formazione e dal reclutamento di nuovi osteoclasti;
3.riassorbimento della matrice organica e minerale;
4.fase di passaggio (“reversal phase”) che definisce il periodo di rimozione del tessuto osseo ed è seguito dalla fase di formazione e attivazione degli osteoblasti;
5.neoformazione e deposizione della matrice ossea che successivamente andrà incontro a mineralizzazione;
6.ritorno al precedente stato di riposo.
Tale processo avviene simultaneamente in siti scheletrici multipli, con il verificarsi di riassorbimento e formazione in stretta contiguità nelle cosiddette BMU e si verifica a livello delle superfici interne (endocorticale, intracorticale, trabecolare) e meno sulla superficie periostale. In ogni dato momento, il rimodellamento delle varie localizzazioni è asincrono. Inoltre poiché la fase di riassorbimento dura 2-3 settimane e la formazione 2-3 mesi, in una data sezione istologica la percentuale di osso sottoposto a riassorbimento è minore di quella in via di formazione. Un ciclo di rimodellamento dura 6-9 mesi. Circa 10% del volume dell’osso viene rimpiazzato ogni anno.
Regolazione del rimodellamento osseo
Un aspetto importante da considerare riguardo all’intera sequenza di eventi è l’accoppiamento tra le varie fasi, che si realizza in modo tale che la quantità di tessuto osseo riassorbito possa venire sostituito da una identica quota di tessuto neoformato senza modificazioni del volume osseo totale. Alla somma complessiva di eventi partecipano oltre alle cellule ossee a vari stadi differenziativi, anche altri tipi cellulari (fibroblasti, cellule endoteliali e cellule del sistema immunitario).
Le diverse fasi del rimodellamento osseo, compresa la proliferazione e il differenziamento cellulare, sono controllate da fattori locali (citochine, fattori di crescita, fattori di trascrizione) che agiscono con meccanismi autocrini e paracrini e sono in larga misura sotto il controllo sistemico (ormoni calciotropi e sessuali). E’ infatti la presenza di recettori ormonali solamente in determinati tessuti che conferisce a questi fattori una specificità di azione.
Tra gli agenti che regolano il riassorbimento osseo agendo sull’attivazione osteoclastica, ma anche sulla proliferazione sul differenziamento dei pre-osteoclasti, due grandi gruppi sono rappresentati dai fattori che stimolano le colonie ematopoietiche (CSFs, colony stimulating factors, M-CSF, GM-CSF, IL-3) e dalle citochine gp130, che agiscono tramite il co-recettore gp130 (tra cui le interleuchine IL-1, 6, e 11, il Leukemia inhibitor factor, LIF).
Vi sono poi citochine che inibiscono il riassorbimento osseo quali IL-4, Interferon γ, e in determinate condizioni, Transforming growth factor (TGF)β.
Infine, alcuni fattori stimolano la neoformazione ossea: Insulin-like growth factor(IGF)-I e II, Platelet derived growth factor (PDGF), basic e acidic fibroblast growth factor (bFGF, aFGF) .
Cenni sui meccanismi molecolari
Il riassorbimento precede la formazione, ma presumibilmente il reclutamento di precursori osteoblastici precede il reclutamento di precursori osteoclastici i quali necessitano per la sopravvivenza, la proliferazione ed il differenziamento di fattori di derivazione osteoblastica quali M-CSF (macrophage colony stimulating factor) e RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB ligand), quest’ultimo identificato solo alla fine degli anni 90. Sulla superficie degli osteoclasti è presente il recettore RANK, ma gli osteoblasti producono anche il recettore solubile di RANKL, osteoprotegerina (OPG) che funge da decoy receptor agendo quindi come inibitore della formazione di osteoclasti. La produzione di questi fattori è modulata da diversi ormoni e citochine, tra cui PTH, vitamina D, IL-1, a conferma della complessità della loro regolazione.
Il differenziamento osteoblastico è sotto il controllo di diversi fattori tra cui spiccano le Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), attivatori della sequenza di segnali del sistema Wnt/beta catenina che può essere regolato negativamente dalla sclerostina prodotta dagli osteociti o da proteine della famiglia Dkk.
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